共45集
《山河月明》电视剧是由高希希、赵立军执导的古装历史剧，由冯绍峰、陈宝国、颖儿、何晟铭、陈月末领衔主演，张丰毅、王姬友情主演，成毅、雨婷儿特别主演。该剧讲述了明太祖朱元璋第四子朱棣从年少起就喋血沙场，历经战阵，终于成长为合格的军事统帅和成熟政治家，并成就一番伟业的故事。大明开国皇帝朱元璋的第四子燕王朱棣少年时代追随元帅徐达，喋血沙场，历经战阵，终于成长为合格的军事统帅。期间经过朝堂之争与宫闱之变的历练与洗礼，朱棣渐渐成长为成熟的政治家，在妻族和追随者的支持下，他驻节北平，誓为大明守卫北疆。朱元璋死后，继位的建文皇帝朱允炆在母族及齐泰等人的蛊惑下下诏削藩，将屠刀对准了朱氏皇族，湘王朱柏不堪受辱，举火自焚。盛怒之下的朱棣终于放下了心中的犹疑，举起奉天靖难的旗帜，以微弱的兵力与拥有整个帝国全部资源的建文一党展开了一场战争。经过四年的浴血奋战，朱棣率军进入应天府，在孝陵祭奠亡父之后，登基为帝，改元永乐。朱棣在位二十二年，期间挥军收复安南故土，七下西洋，五伐漠北，修治大典，迁都北平，并立下了“天子守国门，君王死社稷”的大明祖训，创造了煊赫一时的“永乐盛世”。
道衍为朱棣分析陛下的心思，颁诏废丞相、设五府和六部，是为开创之举措，为的就是想用功名利禄吸引天下的学子涌入朝廷当值。如若表现极好，陛下一道谕旨，就能让人平步青云，成为近臣。话毕，道衍问了一句，大明朝如此，难道就能高枕无忧了吗？朱雄英随同太子巡视漕运，途中身体不适起疹子，骑马时意识混沌，竟直接坠马。太子和朱棣星夜赶回京，朱元璋派来的御医在途中遇上太子一行人，立刻为皇长孙诊治。
太医称朱雄英所患为痘症，病势凶险，恐怕回天乏术。后来回京，马皇后命人把生病的朱雄英送到坤宁宫由她看顾。朱允炆与哥哥朱雄英情感深厚，在祠堂里流着泪为朱雄英祈福哀求，太子亦与之一起。朱雄英最终在坤宁宫逝世，宫内一片缟素，痛失亲子的太子妃常氏痛苦不已。马皇后遭受失亲孙的打击，机能免疫下降，也患了痘症。痘症在当时是不治之症，马皇后命人闭门，拒不吃药，朱标朱棣等人跪在门外哀求开门。
海别在草原时就已经患了痘症，有免疫之能，马皇后允许她进来照顾自己。朱元璋听闻，不顾大臣的阻拦，疾步奔去坤宁宫，看到自己的结发之妻要缓缓关门，他欲上前，被马皇后的话劝阻住了。朱标忧思过虑，脚步不稳，险些昏倒。朱元璋召见朱棣，让他帮自己批阅奏表，如今太子病着，二哥和三哥都不在，只能让朱棣来帮自己批阅。朱标躺卧病床，由吕氏照顾着。朱棣批阅一夜奏表，过于困倦，撑手瞌睡。
朱元璋小心翼翼拉来座椅坐在旁边，看着儿子，复又望向虚空，眼底情绪复杂。马皇后吊着最后一口气，和海别说临终遗言，希望陛下求贤纳德，有始有终，大明永垂不朽。这段时间，皇长孙夭折，皇后薨逝，朱元璋下口谕，罢锦衣卫之权，燕王出镇北平。朱标拖着病体去送朱棣，叮嘱他到北平之后注意身体，不着急赶路。马皇后刚入殓，陛下就让燕王就藩北平，道衍问他是否忧心，朱棣的一句反问，让道衍放心，朱棣现如今终于明白了陛下的心思了。
朱棣到北平城外三十里，徐达带千户以上官员前去迎接。燕王坐镇北平，有官员建议燕王效仿晋王等亲王赠送入仕京考的士子川资，朱棣没有答应，因为陛下有明诏，亲王不得干预当地政务。他这么做的是对的，朱元璋对这些亲王干预政务多有不满，本要惩罚，还是朱标求情，朱元璋这才答应让他给各位弟弟写去信责令改正即可。自雄英去世后，常氏将此事怪罪在太子头上，自己也过不去心里那道坎，渐渐与太子生了嫌隙。太子生性纯良，明白常氏这番态度情有可原，并未怪罪，反而是满心的愧疚。