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南州禁毒大队杨一鹏、之安等新老缉毒干警在“清剿行动”后继续围猎丰茂村在逃嫌犯牟森等人归案。2016年，杨一鹏紧盯落网后仍负隅顽抗的“清剿行动”首犯牟海东，一个神秘电话号码牵出三年前逃逸的制毒师牟森。警方逐步摸排出牟森重回南州的重要线索，阻止了其在海滩制毒的计划，打击了牟森团伙与香江买家的海上交易，取得阶段性胜利。倍受打击的牟森着手研制新型毒品“邮票”，隐蔽入市，危害年轻人群。杨一鹏化装侦察获重要线索，警方摧毁了远在湘南的制毒工厂。牟森不甘，收拢暗网大佬安迪，妄图在滇川重建毒品王国。杨一鹏与新警员之安感化牟森身边误入歧途的青年多仔成为线人，传递关键情报。杨一鹏与战友奔赴滇川，终将躲藏于暗网基地的牟森抓获，挫败其建立新毒品网络的企图。至此，三年多的围猎行动画上圆满句号。
2006年方建伟为警局众人详细介绍牟海东团伙贩毒专案的相关信息。警察们听闻后，随即迅速展开抓捕行动。在行动中，牟海东等相关案件人员落网，牟海东也被成功抓到。然而，在后面的抓捕行动时，意外突然发生，警方杨一鹏和伍队遭受爆炸袭击，伍队当场壮烈牺牲。后来，牟海东被依法判处死刑。杀害隆哥的凶手马骝被抓获，此刻他还深深沉迷于毒品的幻境之中，他交代初次购买毒品来源于网上，可如此荒唐的说法，警方自然不会轻易相信。
时光流转至2021年，方局开会时提及，牟海东和刘立波交易的B毒至今依旧下落不明。另一边，刘立波气势汹汹地逼问牟海东二儿子——牟朗毒品的下落，结果牟朗声称并不知晓，刘立波见状，直接残忍地砍断了牟海东二儿子——牟朗的手指，以此警告牟海东交出货物地点。
牟森悄悄回到南州，一眼便发现了自己的通缉令，随后他迅速联系了某人。与此同时，牟海东在监狱看到儿子受伤的视频，心中顿时有了主意，他故意制造混乱，通过自残的方式获得外出就医的机会。此时，牟森也成功联系上了刘立波，让他不要再找家人麻烦。
这晚，之安意外发现牟海东的709游戏账号名叫巫师，账号里竟有大量虚拟货币，警方得知后，迅速召集人手协助展开调查。
多仔与之安约定今晚一同玩游戏，结果两人在游戏中擦肩而过，并没有认出对方。警方发现牟海东与幕后主使有过联系，为了调查“幕后主使”的详细资料，遂请多仔帮忙调查。果然不负众望，多仔自掏腰包送装备，以此钓幕后主使上钩，发现此人竟如此有钱，装备明显十分高级。之安感谢多仔相助，多仔误以为调查的人是之安的情人，得知是误会一场后，脸上不禁露出笑意，朋友见状，嘲笑他可能陷入网恋了。
幕后主使竟突然给之安回复信息，之安冒充买者与他见面。为了顺利抓到此人，罗仲奎安排警方暗中保护。次日，之安乔装打扮来到幕后主使指定的地点，她被要求辗转多个地点，实则凶手在背后悄悄监督着她的一举一动。
此时，牟海东苏醒过来，因为他的血型稀缺，警方纷纷向社会人士求助鲜血。牟森借此机会，假借熊猫血去献血，竟意外查到献血名单中有自己的名字。事后，罗仲奎猜测制毒人可能混在献血的人里面。此时，之安并没有见到幕后主使，失望地回到警局，罗仲奎提议她可以看看监控。
另一边，牟森主动找渡爷求合作，可渡爷却提高了要货量。事后，牟森来找麦嘉敏，两人旧情复燃。牟森希望麦嘉敏能帮忙找地方制毒，麦嘉敏得知竟是自己的药店后，直接甩了他一耳光，斥责他这次回来是不是就是利用自己。牟森向她道歉，表示日后不再打扰她，麦嘉敏突然心软，把药店给了他。