汉武帝刘彻(黄晓明 饰)初为太子时空有抱负但没有实权,他结交了张汤(张明健 饰)、灌夫(贾宏伟 饰)、李陵(刘冠翔 饰)、郭舍人(刘潇潇 饰)等有志青年,自称为“太子党”。窦太后(陈莎莉 饰)为维护窦氏家族利益企图废太子立梁王,刘彻孤立无援,宫内只有姐姐平阳公主(陈紫函 饰)真心待他。起初刘彻玩世不恭屡遭陷阱,直到遇到了秋蝉(刘怡君 饰)、料事如神的东方朔(陈道明 饰),以及令他魂牵梦萦的名妓念奴娇(贾静雯 饰),他的帝王之旅才正式开始。在“太子党”众多朋友和东方朔的帮助下,刘彻终于成为了汉武帝。
窦太后一气之下双目失明,恳请东方朔医治。卫子夫偶然听到卫青吹埙,记起是父亲在世时教给姐弟俩的,喜极而泣,原来卫青不是自己的义弟,是自己的亲生弟弟!卫子夫使用东方朔教她的"移花接木"之计,巧妙周旋在窦太后和汉武帝刘彻之间。但太后又让卫子夫再次发了一个毒誓……汉武帝让卫子夫借用"太后玺印一用,第一道圣旨,就是派张骞等人西行,联盟西域各国,张骞与汉武帝珍重道别,登上漫漫西行路,窦太后闻讯更是怒不可。