共37集
五百年前的大明京城，一家小医馆里生活着一群乐呵的年轻人。一天，医馆馆主离奇失踪，徒弟朱一品随后收到一个卷轴，无意中打开后，天生的神速记忆让他快速阅读并记下了卷轴的内容，之后就晕厥过去，卷轴也随之烧成灰烬。东厂西厂得知后，派麾下高手杨宇轩与柳若馨前来医馆卧底查探卷轴里的秘密，阴差阳错，他们和朱一品卷入一个个离奇案件。新人入局，也打破了医馆往日的平静。柳若馨年轻貌美，杨宇轩高大英俊，朱一品、赵布祝似乎都被柳姑娘所吸引，陈安安故意要跟杨宇轩亲密互动，期间杨宇轩的前女友、锦衣卫副千户聂紫衣也进来搅局，无数种可能都在小小的医馆里悄悄发酵。朱一品带领的医馆神探小分队踏上冒险之旅，披荆斩棘，将一桩桩迷案及其背后的惊天秘密一一揭开。
皇上带着王公公又来到天和医馆找朱一品，他说这次找朱一品的确是看病来了。皇上隐晦的说自己的病关系到大明江山社稷，而且还是闺房私秘。朱一品猜出皇上是因为膝下无子而感到苦恼。他给皇上仔细的检查了身体，发现皇上身体很健康。
第二天早上温柔如水的神仙姐姐却变得非常暴躁，还让庄田田不要在自己面前装可爱。庄田田为了讨好神仙姐姐在街上买了五只鸡要炖给神仙姐姐吃，他又碰到前几天给他算卦的道人，道人问了庄田田几个问题后告诉他近期会有牢狱之灾，庄田田听了吓得把身上所有的银子都给了道人，道人给了他一张灵符避难。
庄田田回到家中，神仙姐姐又变得像昨天一样温柔。她拿出一沓刺绣让庄田田拿到街上去卖，庄田田把刺绣卖完挣了很多钱，他刚一到家，地痞姚大光就来到他家里要债。姚大光看到神仙姐姐这么漂亮，便要把神仙姐姐抢回去。庄田田为了保护神仙姐姐被姚大光的手下打伤了。神仙姐姐发怒把三人打得落花流水。晚上神仙姐姐送给庄田田一个玉佩并说了一些奇怪的话。
第二天庄田田一觉睡醒发现神仙姐姐竟然躺在自己身边，他以为神仙姐姐要和自己修百年之好，等他靠近神仙姐姐却发现神仙姐姐已经死了。庄田田因为有重大杀人嫌疑被押入大牢，顺天府尹为了政绩准备三天之内结案，到时庄田田就会被砍头。朱一品和杨、柳二人说庄田田不可能会杀人，让府尹大人找出真凶，府尹大人却不肯，在三人的强烈要求下他答应给朱一品他们三天时间找出凶手。
朱一品决定从死者身上找出一点线索，三人来到停尸房。朱一品发现死者头盖骨碎裂，脑袋里还插有一根钢针。杨宇轩无意中发现金如风的尸体也摆放在旁边，朱一品查验之后发现他的死因和神仙姐姐是一样的，两人应该是被同一个人所杀。一只猫咪突然窜进来朱一品吓得扑到了神仙姐姐的身上，这时他发现神仙姐姐的肩上竟然有隐形刺青。这种刺青需要拍打和撞击才会显现出来，是一种帮派成员互相确认身份的方法。