共37集
五百年前的大明京城，一家小医馆里生活着一群乐呵的年轻人。一天，医馆馆主离奇失踪，徒弟朱一品随后收到一个卷轴，无意中打开后，天生的神速记忆让他快速阅读并记下了卷轴的内容，之后就晕厥过去，卷轴也随之烧成灰烬。东厂西厂得知后，派麾下高手杨宇轩与柳若馨前来医馆卧底查探卷轴里的秘密，阴差阳错，他们和朱一品卷入一个个离奇案件。新人入局，也打破了医馆往日的平静。柳若馨年轻貌美，杨宇轩高大英俊，朱一品、赵布祝似乎都被柳姑娘所吸引，陈安安故意要跟杨宇轩亲密互动，期间杨宇轩的前女友、锦衣卫副千户聂紫衣也进来搅局，无数种可能都在小小的医馆里悄悄发酵。朱一品带领的医馆神探小分队踏上冒险之旅，披荆斩棘，将一桩桩迷案及其背后的惊天秘密一一揭开。
从宁亲王府回到医馆，朱一品就拿着在李鬼手坠崖现场找到的那幅男子画像研究起来，他突然想起这个画像上的男子就是那天在辉记马车行见到的那个伙计。这时，他突然感到浑身难受，四肢不听使唤，柳若馨发现他中的是西域的百花毒 ，赶紧让朱一品喝下一大桶豆浆解毒。杨宇轩发现屋梁上有一根白线吊在水壶的上方，他断定下毒的人一定是通过这个白线把毒下在了水壶里，朱一品正是喝了水壶里的水才中了毒。这个人一定是怕朱一品又找到新的办案线索，所以要杀了他。
庄田田跑来告诉大家说辉记马车行失火了，朱一品三人来到马车行。车行老板一生心血尽毁，备受打击。他告诉三人所幸皇上祭天用的马车前几天就运走了，要不然自己全家性命不保。这次火灾共死了四个人，其中三个人嘴里有烟，一个人嘴里无烟，杨宇轩猜测这个人是被凶手从其他地方挪到火灾现场的。朱一品发现这个人的门牙都被磨平了，车行老板说这个人叫马波，是车行的质检员，因为喜欢嗑瓜子所以门牙被磨平了。马波这几天一直沉默寡言，老板以为他娶不到媳妇有心事，所以也没在意。朱一品想起前几天他们来车行见到的那个马波的门牙是完整的，他断定真的马波已经被人杀死了，他们那天见到的马波是被李鬼手易容了的，而这个人可能就是杀死张老头、吴刚、李鬼手和马波的凶手。可是这四个人都是平民百姓，平时生活并没有交集，为什么会出现在同一桩连环杀人案中。朱一品百思不得其解。
医馆的硝石没有了，朱一品让赵布祝到茅厕找几个石头洗净晒干，所得的晶体就是硝石。话未说完朱一品突然眼睛一亮，他找到了把四人联系在一起的线索了。张老头终日掏粪可以提供硝石，硝石可以用来做炸药。吴刚制作的球状铁盒就是用来装炸药的容器，球状容器的直径和车轴的直径刚好吻合。凶手杀死马波然后找李鬼手把自己易容成马波，在最后的质检过程中把火药装进车轴里。而被他们装了火药的马车就是皇上祭天用的马车，这一起连环杀人案的最终目的就是要炸死皇上。
明天就是礼佛大典了，事关皇上的性命杨宇轩决定到皇宫检查礼佛用的马车是否藏有炸药。他们好不容易说服聂紫衣允许他们到斋院检查马车，可是最后什么也没查出来。皇上饭后散步经过斋院，他看到三人在那里胡闹就下令把三人押入了天牢。