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明朝中叶,老皇帝昏迷不醒,立储之事悬而未决,皇子和齐王觊觎皇位,明争暗斗,此时京城惊现连环杀人案,责成京师六扇门办理案件,六扇门统带申梓木本想和稀泥,却不想儿子申力行意外卷入案件当中,申梓木被迫带着申力行共同破案。申力行天赋异禀,很快破案,却也揭开了宫廷斗争的序幕。随着申力行调查的深入,案件牵扯越来越大,终于翻出了十多年前皇后犯下的一桩罪行,真相会影响皇位传承,也因为案件,申梓木被人暗害,申力行痛不欲生,却这时,皇帝病愈,齐王抓住机会将申力行破案的结果密奏皇上,龙颜大怒,皇子被软禁,齐王眼看即位,申力行突然发现杀死父亲的凶手是齐王的手下苏溢清,而这一切的缘起都是齐王所为,申力行为父报仇,将真相公之于众,逼得齐王走投无路起兵造反,在申力行的帮助下皇子平叛,最终顺利即位。
皇帝听闻齐王遭追杀一事,龙颜大怒,命赵无极彻查此事,然后将齐王安置在他的敕宅潜龙邸中。齐王十分担心养女苏溢清的安危,请赵无极帮忙找寻。皇后与刘吉听说皇帝已知晓齐王赴京途中的险情,慌乱不已,如若事情进一步泄露,彼时两人都将人头不保。于是他们决定抹去痕迹,杀人灭口以求自保。
坠崖的申力行和苏溢清侥幸得生,漂在运河中为通州临河村村民所救,申力行被父亲的故交大夫留在自己的医馆疗伤。醒来的苏溢清立刻就要赶往京城。
追查而至的方毅带人闯入医馆,杀了一个医馆弟子仍搜寻无果,大为光火,于是纵火焚毁了医馆,申力行与医馆大夫躲藏在地窖不敢出声,在浓烟烈火中昏厥。苏益清行至起火的医馆前被方毅发现,逃入林间终遭包围,眼见着插翅难飞。正当情况急转而下,千钧一发之时,东厂高手赶来救下了她。
在潜龙邸安顿下的齐王谢绝了众大臣的拜会,阁老刘吉却执意要见齐王。齐王无奈接见了刘吉,刘吉信誓旦旦地称已经找到了一路来追杀齐王的杀手,请齐王一道前往验查。
幸免于难的申力行醒来看见父亲申梓木(黄文豪 饰)。申梓木知晓了因为申力行,医馆被毁,医馆弟子遇害,顿觉感觉无比愧疚,愤怒之下扇了儿子好几耳光,在一旁的人劝阻和申力行的赶忙认错之下,看着儿子受了箭伤才暂且住手。闻说申力行搅进齐王一事,又惊又怒。之后申力行想要去找父亲的弟子言亦冬(应昊茗 饰),让其助自己加入六扇门,这受到了身为六扇门统带的父亲申梓木的坚决反对,申梓木想让他好好做个地主,只要平平安安守成家业就行。
抵达大牢,狡诈的刘吉与手下的锦衣卫都指挥使刘进(周帅 饰)先给齐王上演了一出苦肉计,然后拉来几具面目全非满身伤痕的尸体,将事情归罪于一些江湖草莽身上。齐王明眼,早已识破原委,但未戳穿他他们。刘吉看齐王的态度捉摸不透,且知晓其睚眦必报的风格,这更加坚定了他杀人灭口抹去痕迹的决心。
言亦冬赶来找到师傅申梓木,想请其帮助侦破一起发生在京城的凶杀案。申力行与看望自己的严亦冬谈论理想抱负,叹息空有一身本事却无门施展,表示现在的生活非自己想要。申力行青梅竹马的未婚妻龚芮溪(龚芮溪 饰 )此时进来,以为申力行不想要自己,恼羞不已,又是撒娇又是嗔怪。申力行对于自己的这个未婚妻颇为吃不消。
刘吉以锦衣卫百户之位相许,指使方毅昔日手下孙乾杀掉方毅灭口。利欲熏心的孙乾完全不念及往恩旧情,带着手下围杀了方毅,取下方毅身上的锦衣卫百户铭牌,取代了他的位置。
申梓木、言亦冬与仵作一起验尸。根据死者黑黄的牙齿,申梓木判断此人生前是个大烟鬼,经常吸食大烟。至于其而下体受过阉割的迹象和面部密密麻麻的刀伤,那只是欲盖弥彰,为了达到干扰六扇门查验真相的目的,死者肋部的刀伤才是是身上的致命伤。于是,申梓木让严亦冬发动关系,去查查宫里头最近有没有失踪的公公。
苏溢清终于抵达京城,找到了齐王,并向齐王引荐化名为程咬金的申力行,说是申力行救了她,希望齐王把申力行作为立足京城的心腹。齐王也表示一定会找到申力行以报恩情,不过自己并不想久留京城,他想要回到济南封地,安心当个藩王。
赵无极上门拜会。闻说齐王的萌生退意,赵无极告诉齐王,只要其离开京城,那便绝无幸理。