共48集
京城突现夺心狂魔，频频作案杀人而后夺走心脏，杨宇轩奉命捉拿凶手，期间为保护朱一品不幸葬身火海。朱一品悲痛万分，发誓要为杨宇轩报仇。皇帝突发恶疾，面向全社会寻找神医，朱一品怀疑夺心狂魔就隐藏在宫闱之中，毅然揭下皇榜入宫。经过一番艰苦调查，朱一品发现太医郑载农就是夺心狂魔，可惜最终被他趁乱逃跑。朱一品在寻找郑载农的过程中发现了宁亲王意图谋反的狼子野心，为此他与医馆同僚们几次三番被卷入凶恶险境，但都凭借默契的合作和日益进步的推理能力一次次成功破案，同时也将宁亲王的阴谋一点点揭露。最终，他们深入敌穴，再一次成功阻止了宁亲王的谋反行动，守护住了国家的太平。
赵寅号召众人制造混乱来吸引狱卒的注意，鸡腿、一品和赵寅三人趁乱逃跑。柳若馨猛然想到可以通过箱子确定朱一品的位置并推断出一品应该在向西十五度，一百里内，聂紫衣根据此方向位置得出一品就在汉城监狱内，这时下人来报汉城监狱发生动乱。
一品三人到达安全的地方后准备分道扬镳，鸡腿却终于露出自己的真实面目。不料一品早已看穿了鸡腿，一品猜测鸡腿等人在从监狱乱用检查工具的老头就开始监视自己了，他还推断出自己卷轴所看见的鸡腿被杀的画面是案发的场景，鸡腿在自己进监狱之前就被杀害了。一品表示自己判定聂紫衣是假的关键就在于百密一疏的鸡腿等人没有将聂紫衣手臂上猫抓的伤模仿出来，因此他才给了假聂紫衣安全屋的位置。一品诉说自己为证明鸡腿是假的赌了三次，第一是赌有没有集会，第二是赵寅会不会动手，第三是鸡腿会不会带自己出来，皆一一应验后他更加确定自己的推断。鸡腿听完一品环环相扣的分析表示很精彩，这时被他派出去找接应人的赵寅带着众人归来，一品向赵寅解释零风不是自己所杀的，赵寅并不相信，一品疑惑询问到底假鸡腿给了其什么条件，比自己骗他更有说服力。赵寅表示只要自己跟着鸡腿混就不用东躲西藏，可以拿着自己的钱去逍遥快活，一品想与赵寅继续对话，被假鸡腿打断。
一品试图逃跑未果，假鸡腿让手下挖坑活埋了一品，朱一品想要最后知道假鸡腿的真实面目，揭开自己伪装的面目的鸡腿原来是马太福。他命人将其埋掉，千钧一发之际一品发射银针却被马太福躲开，手下将一品打晕后埋到挖好的坑中。
柳若馨等人带人找到了被埋的朱一品，若馨伤心的打了一品几巴掌，误打误撞把一品借计封住血脉的银针打出，一品只是昏了过去。一品被带回天和医馆养伤，醒来后告白若馨，承诺会好好补偿若馨，陪她一起查案，直到成为大明朝第一神探后归隐山林过一辈子。门外偷听的安安众人感动不已，刘松询问安安赏银没有后如何跟苟尚仁交代，安安表示要将天和医馆卖掉，她说为了这个医馆众人都付出了很多，虽然医馆是自己的家，但是没有众人的家也不像家了。
宁王只身前来京城取官银，并让太监马太福杀了赵寅，在赵寅临死前，马太福告诉其零风是自己杀的真相。宁王带马太福来到安邦者所在的圣殿，这时付老爷来斥责宁王擅自进入圣殿，马也鹿也匆匆赶来，付老爷正要与马也鹿争执之时被宁王在背后杀害，马太福十分震惊，不料宁王将其杀害让他做替死鬼。
黑夜里一个身影偷偷潜入一人家内，偷看房中人洗澡并欲将其侮辱，聂紫衣带人赶来，原来这是紫衣的计策目的就在于抓住京城第一采花大盗李万基，而洗澡的人则是刘松假扮的。众人将其带去顺天府，请尹大人公断，却被尹大人草草结案，众人皆不服，一品推断采花大盗是一个犯罪团伙，被李万基否认。