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公元683年，唐高宗驾崩，其子李显（王昊 饰）继位，武氏皇太后（殷桃 饰）次年立李旦（田宇鹏 饰）为帝，废李显为庐陵王，从此开始了武则天独断朝纲的时代。嗣圣元年九月，徐敬业（董彦麟 饰）发动扬州叛乱，反对武则天独裁统治，武氏遣大军迅速平息，并诛杀了顾命大臣裴炎（杨洪武 饰）等朝内反对派，进一步巩固了执政地位。之后，她设计逼反李唐宗室，逐渐清除异己，凡是对自己执政不利的人统统诛杀之。为达到称帝之目的，她任人唯亲，滥用酷吏，并从古籍中寻找女人执掌天下的典故广布天下。她还建万象神宫，造祥瑞，为日后称帝大造舆论。在废黜李显后的第五年，即垂拱四年五月十八，武氏加尊“圣母神皇”向女皇梦迈出了第一步......
韩国夫人喝了住持的药，生病在床，此时李治和李弘都围在她的身边忙前忙后的，武则天的嫉妒之心更甚了，生怕自己的皇后之位会被自己的亲姐姐给夺走。在武则天的默许下，冬梅从崔太医那要取一些药，并将药下在韩国夫人的汤药中。喝了药的韩国夫人，精神恍惚，噩梦连连，连肚里的胎儿也失去了。就在韩国夫人气息奄奄的时候，武则天突然出现在她面前，韩国夫人清醒过来，望着武则天的笑脸，她顿时明白了，想杀她的就是她这个亲妹妹。
韩国夫人恳求武则天饶了她，但武则天却说已经晚了。由于长期服用药和慢性毒药的韩国夫人死在了御花园之中。贺兰敏月明白是武则天杀了母亲，眼中流着泪，并发誓要杀了武则天为母亲报仇。但她很有心计，将仇恨埋在了心里。李治极为哀痛，也怀疑韩国夫人之死是武则天干的。他下令拘捕御医崔鹤衣。崔鹤衣极为害怕，竟然上吊自杀。李治自此失去了一个可以医治自己疾病的良医。武则天表现得比李治还哀痛，但李治对武则天的怀疑更甚了。