共40集
本剧集故事承接第一部剧情，讲述汉武帝刘彻（黄晓明饰）经过五年执政后进入他实施雄才大略阶段的故事。已坐稳皇帝宝座的刘彻，此时却触景生情，感慨当年亲如手足的兄弟们多已不在人世，唯一仍在人世的李勇（杜淳饰）却陷落匈奴手中，东方朔也一去不复返。 历经千难万险寻找李勇下落的秋蝉（刘芸饰），终于在匈奴找到他时却发现他已与匈奴公主成婚。汉武帝微服出游，邂逅长相酷似已逝的陈阿娇的歌伎李娃（何佳怡饰），不禁怜爱有加。不久李娃入宫成为刘彻的新宠。然而已为皇后的卫子夫（宁静饰）却预见陈阿娇的前车之鉴又要重演。汉武帝派汲黯（杨洪武饰）去寻访东方朔，无意间遇见了怀才不遇的狂士主父偃（王刚饰），认为是奇才，遂力荐主父偃入宫辅佐汉武帝。汉武帝听信谗言，将卫青（董勇饰）的兵权交给霍去病（李立饰）。
汉武帝下旨：李广利及溃兵不许一人退入玉门关，擅入者斩！ 李广利化装成吹笛卖艺人想逃回长安，向妹妹李娃乞援。但却被守关将士认出，阻于关外。李广利哀求为李娃带一封信，也不可得。 主父偃从卫子夫和宫廷不正常的表现中，断定武帝不在长安。他提醒汲黯，让他提醒卫青。 卫青不信。玲珑却暗中提醒他，主父偃所猜有可能是真的。 卫青询问卫子夫。卫子夫守口如瓶。卫青激动地告诉她，事关皇帝安危、国家安危。自己责无旁贷。卫子夫只好吐实。 王太后发现卫子夫接见卫青，心生疑窦。追问卫子夫，声色俱厉。并要李娃对证。卫子夫不敢隐瞒。但她要求王太后不对第二个人讲。 汉武帝始料不及的是，当他自己来到玉门关时，也同样遭到了守关部队的严拒。那些天高皇帝远的将士，谁也不认识皇帝，更万万想不到皇帝会远在玉门关外，而且单人独骑！