共40集
本剧集故事承接第一部剧情，讲述汉武帝刘彻（黄晓明饰）经过五年执政后进入他实施雄才大略阶段的故事。已坐稳皇帝宝座的刘彻，此时却触景生情，感慨当年亲如手足的兄弟们多已不在人世，唯一仍在人世的李勇（杜淳饰）却陷落匈奴手中，东方朔也一去不复返。 历经千难万险寻找李勇下落的秋蝉（刘芸饰），终于在匈奴找到他时却发现他已与匈奴公主成婚。汉武帝微服出游，邂逅长相酷似已逝的陈阿娇的歌伎李娃（何佳怡饰），不禁怜爱有加。不久李娃入宫成为刘彻的新宠。然而已为皇后的卫子夫（宁静饰）却预见陈阿娇的前车之鉴又要重演。汉武帝派汲黯（杨洪武饰）去寻访东方朔，无意间遇见了怀才不遇的狂士主父偃（王刚饰），认为是奇才，遂力荐主父偃入宫辅佐汉武帝。汉武帝听信谗言，将卫青（董勇饰）的兵权交给霍去病（李立饰）。
秋婵化装成匈奴人，历经千难万险，找到李勇下落。不意发现李勇与匈奴公主胭脂当夜成婚。匈奴王子浑邪王也带王妃前来主婚。秋婵亲眼所见，悲痛欲绝，正要刎剑，却被前往匈奴侦察的小将霍去病救下，护送回京。 废后陈阿娇病重，临死前要求见武帝一面。卫子夫恳求武帝，被心情不佳的武帝拒绝。陈阿娇含怨而死。武帝赶到时，已人鬼两茫茫。 武帝以皇后礼仪安葬阿娇，也是要给卫子夫一点颜色。他正在物色代替卫青的人选了。 太皇太后窦氏早死，王太后主持后宫。她本懦弱，却经不住心怀叵测的田鼢挑唆，有意政。她向武帝推荐田鼢，理由是“甥舅一家亲”。田鼢也确有理政才能，锋芒毕露。武帝欣然封之为太尉，掌管御林军。