共40集
本剧集故事承接第一部剧情，讲述汉武帝刘彻（黄晓明饰）经过五年执政后进入他实施雄才大略阶段的故事。已坐稳皇帝宝座的刘彻，此时却触景生情，感慨当年亲如手足的兄弟们多已不在人世，唯一仍在人世的李勇（杜淳饰）却陷落匈奴手中，东方朔也一去不复返。 历经千难万险寻找李勇下落的秋蝉（刘芸饰），终于在匈奴找到他时却发现他已与匈奴公主成婚。汉武帝微服出游，邂逅长相酷似已逝的陈阿娇的歌伎李娃（何佳怡饰），不禁怜爱有加。不久李娃入宫成为刘彻的新宠。然而已为皇后的卫子夫（宁静饰）却预见陈阿娇的前车之鉴又要重演。汉武帝派汲黯（杨洪武饰）去寻访东方朔，无意间遇见了怀才不遇的狂士主父偃（王刚饰），认为是奇才，遂力荐主父偃入宫辅佐汉武帝。汉武帝听信谗言，将卫青（董勇饰）的兵权交给霍去病（李立饰）。
王太后警觉到田鼢太不安份，要求他危难见忠良。田鼢假意应付。但却暗中布置，控制卫青和卫子夫。 卫青在身不由己的情况下，仍设法通知了霍去病。霍去病急忙追赶汉武帝。 玉门关外，杀手与汉武帝狭路相逢。汉武帝追悔莫及，为时已晚。他叫着当年太子党人的名字，准备自刎。不想，宝剑被人夺下，那人拚死将他救出。他万万想不到的是，救他的竟然是剌客雪莲！ 霍去病率兵控制住杀手们。不想这群死党一起自杀，没有留一个活口！ 汉武帝惊问雪莲，为什么要救他？雪莲表示，愿意说服大宛国王，同拒匈奴，与汉朝结盟交好。所需汗血良马，自是题中应有之义。汉武帝感动，立即下旨停止对大宛的进攻。