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故事开始于贞观十一年,如意(范冰冰 饰)参加大唐后宫选举,以一支《兰陵王入阵曲》之物震惊四座,吸引了唐太宗李世民(张丰毅 饰)的注意。然而,春风得意的如意惨遭奸人所害,还未承宠便被打入了冷宫。一年后,如意被放出冷宫,在宫中的地位节节攀升,这为她带来了爱情与荣耀,却也将其置于了危险之中。李世民听信谗言离开了如意,心碎的如意削发为尼发誓断绝尘缘。然而,腹中的孩子令她决心重回宫中,没想到这一决定却断送了她尚未出世的孩子的性命。复仇心切的如意转而投向了唐高宗李治(李治廷 饰),却同其产生了一段真挚的感情,永微六年,如意终于在一条血路之中攀上了皇后的宝座。
皇上得知武媚娘将贺兰敏月赐死后便质问武媚娘为何如此残忍,竟然连自己的亲外甥女都不放过,武媚娘表示贺兰敏月魅惑皇上并试图取代她,所以才将贺兰敏月除掉。
皇上与武媚娘因贺兰敏月一事产生隔阂,皇上甚至将武媚娘禁足,不许她参与朝政,而李义府也被皇上贬职打入天牢准备发往隽州。武媚娘去牢中探望李义府,李义府认为以武媚娘的才华实力不该退居于后廷,他劝武媚娘应当考虑成为女帝,武媚娘指责李义府口出狂言。
大理寺的人将贺兰敏月在茶叶中下毒试图毒害武媚娘并嫁祸给豫王一事上报给皇上,皇上这才意识到自己误会了武媚娘。
太子师们向武媚娘上报太子李显的情况,李显成天喝酒作乐无心朝政,三十多岁却没有长进,对太子妃韦氏更是言听计从,如果把国家交给他实属堪忧。
太子李显认为皇上迟早会离世,江山便是他的,他的岳父韦玄贞则表示现今朝中大臣全是武媚娘一手提拔的寒门士子,一旦李显登基,武媚娘就有可能架空李显的能力,让他成为傀儡皇帝。
韦玄贞为李显出了一招,他让李显进宫请奏,请求皇上驾崩后让武媚娘一同陪葬。李显进宫把此事讲给皇上,皇上自然不同意,而韦玄贞则派人将此事写在纸上拿给武媚娘,还说是皇上下令要求武媚娘在他死后一同陪葬。
太医诊断皇上出现回光返照现象,仅剩最后一晚的时间,武媚娘抓紧最后时间陪皇上聊天,与皇上漫步于洛阳行宫里,皇上到死都没苛责过武媚娘一句,他只是夸着武媚娘的好,向武媚娘诉说爱意。两人一同看烟花,皇上也在此时长辞于世。
皇帝驾崩,武则天在灵堂悼念,太子李显则带手下进入灵堂,他拿出一份假遗诏诵读,假遗诏内容是让武媚娘一同陪葬。