共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
芈月在马厩偶遇秦王的大公主孟嬴，二人因均擅长骑射而结识。言谈之间，芈月向孟嬴道出进入秦宫只为复仇，并不想服侍秦王的真实想法。
齐楚两国欲联合攻打秦国，秦王召集群臣商议此事。公孙衍主张在战场上一较高下，张仪却道心智比蛮力更重要。秦王让张仪仔细说明，张仪主动请缨出使楚国，并声称自己能够让秦国不费一兵一卒而拆散齐楚联盟。公孙衍认为张仪信口开河，对张仪提出质疑。张仪顺水推舟，与公孙衍立下赌约，输者将扒光衣裳在朝堂上跪爬三圈，公孙衍答应。
芈姝按楚国陈设布置好椒房殿，秦王夸赞芈姝别具匠心。闲谈之际，秦王从怀中掏出一支排箫，说是打理战场时获得，芈姝认出是芈月随身之物，转而赠还芈月。
芈月、芈姝二人在花园散步，偶遇当日给芈姝下毒的厨娘，并得知她是从魏国而来，给魏琰送物品的侍女。侍女身边之人亦看见芈姝一行，带侍女匆促离开。
侍女求见魏琰，原来此女并非当日下毒之人桑儿，而是桑儿之妹葚儿。魏琰让葚儿勿要引人注意，办完事情即刻返回。
芈月认定此人乃当日下毒之人，让芈姝下令前往魏琰寝宫搜查并抓捕此人。芈姝不愿怒莽行事，芈月征得芈姝同意，独自一人前去禀告秦王。
芈月携葵姑，在殿上指证当日下毒之人。魏琰不屈不挠，不肯认罪。正值僵局，芈姝前来。秦王让芈姝主持公道，见眼下并无确凿证据，芈姝只好不置可否。秦王让芈月出示证据，芈月直言当日葵姑在下毒之人手上咬下齿印，定有伤疤。秦王下令让大监检查，却并未发现。芈月不信，亲自验证，也无果而终。秦王大怒，认为芈月无中生有，责罚芈月打扫花园小径十日。
芈月被秦王处罚，后宫众人前去看笑话。虢美人讥讽无果反被取笑，一怒之下下令让侍女掌掴芈月。芈姝及时赶到，不仅维护芈月，还以不分尊卑为由让虢美人自行掌掴。秦王之姐嬴夫人途经此处，见状为虢美人求情，芈姝只好不了了之。
正值此时，有孕在身的樊少使不慎滑下台阶，并腹痛难忍，生产在即。众人将之安顿并请来太医，不多时樊少使诞下一名皇子。另外一边，虢美人向魏琰诉苦，称自己颜面无存。魏琰出计让虢美人假装投缳，引得秦王注意并灭芈姝气焰，虢美人照做。
秦王得知樊少使因花园之事受惊吓滑下台阶，责备芈姝。不仅如此，又有人告知虢美人投缳自尽而亡，秦王更加愤怒，斥责芈姝后离去。
芈姝见秦王愤怒离开，悲痛不已，心绪难平，竟然晕倒。芈月叫来太医把脉，却意外得知芈姝有喜的消息。