共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
赢稷向芈戎、魏冉二人打听和氏璧的消息，原是有意将其取回秦国，讨芈月欢心。魏冉告知和氏璧在赵国，赢稷打算以十五座城池换回和氏璧。
赵国使臣蔺相如送和氏璧入秦宫，芈月得知此乃赢稷用十五座城池换来，不愿做此交易。庸芮向赢稷谏言，打算将和氏璧取回后不给赵国城池，此乃一举两得之计。赢稷无奈之下只好应允。
芈月见和氏璧，想起当年张仪欲砸玉的誓言。得知此玉乃蔺相如送来，故向庸芮打听此人，并赞叹蔺相如是有勇有谋之人。
芈月推测到赢稷有可能杀蔺相如，让穆辛暗中留意观察。蔺相如见赢稷，怀疑赢稷以城池换玉的诚意，并让赢稷斋戒五日后再做交易。五日之后，蔺相如却并未为赢稷献上宝玉，而只送上一空盒。原来蔺相如担心赢稷毁约，已暗中将玉送回赵国。赢稷一怒之下欲烹煮蔺相如，芈月及时赶到阻止赢稷。
芈月见蔺相如正气凛然，颇似当年的张仪，不仅请赢稷赦免蔺相如，并有意将蔺相如留在秦国，为秦效力。蔺相如婉拒芈月的好意，芈月只好答应放其归赵。
赢稷见芈月，芈月道早已将和氏璧视为囊中之物。赢稷质问芈月除了江山社稷之外，心中可有它物，芈月却称财宝于自己而言早已是身外之物。
十年转瞬过去，芈月听闻白起出兵攻下楚国、屈原自尽的消息，略觉忧伤。
庸芮为公子柱挑选陪读，芈月见陪读中有一人极似黄歇。询问之后，芈月得知此人叫魏丑夫。芈月将此人留在椒房殿陪读。
芈月让丑夫为自己念春申君寄来的书信。丑夫郎朗念信，芈月却已然将丑夫视为黄歇，思绪万千。
芈月梦中见赢驷，涕泪不止，赢驷道会在“那里”等待芈月。梦醒之后，芈月开始为自己准备后事，并打算制作兵马俑作为陪葬之物。适逢翟骊忌日，芈月去丽山脚下祭奠翟骊，将丽山改为骊山，并把骊山作为今后秦王室的埋葬之地。
芈月过世后后十八年，嬴政继位。二十六年后，秦国完成大一统，秦王嬴政称帝，史称秦始皇。芈月生前的宏愿得以实现。
（大结局）