共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
芈月腹痛难忍，几近昏厥，命侍女香儿去永巷找女医挚。香儿在永巷大喊大叫，惊动宫中太监。太监深知事关重大，上告穆监，终将此事传至秦王耳中。
次日秦王回宫，得知芈月前一夜里早产，且芈姝宫中之人不予理睬的消息，怒不可遏，下令责罚玳瑁。女医挚全心医治芈月，葵姑亦在身侧鼓励，太医却称母子二人只能保一人。
正当秦王决定保芈月之时，芈月却在生产中昏厥。秦王见情况危急，欲闯入产房，穆监和芈姝拼死阻拦。秦王虽不能进门，却在门外呼唤芈月，声嘶力竭，芈月终于苏醒，并诞出一名皇子。秦王大喜，芈姝却神色忧虑。
女医挚检查芈月先前服用的药渣，发现芈月所服草药含有水蛭。原来此物虽有清血祛瘀之效，却是怀孕女子之大忌。秦王得知此事，下令全城通缉艾姑，并认为芈姝失职而加以怪罪。
芈月昏睡两日后苏醒，母子均安。艾姑被抓至永巷，将自己受玳瑁指使之事如实招供。秦王得知后雷霆震怒，下令将玳瑁枭首示众。
芈姝得知玳瑁将被斩首之事，惊慌失措，故求见芈月，跪请芈月为玳瑁求情。芈月以除恶务尽为由，认为玳瑁罪孽深重、天理不容，不肯答应芈姝请求。芈姝失落不已，黯然离去。
芈姝去狱中看望玳瑁，玳瑁得知芈月母子二人安然无恙的消息，认为自己未能完成威后嘱托，痛心无比。芈姝知晓玳瑁即将殒命，悲伤至极。玳瑁临死前却继续向芈姝煽动霸星之说，让芈姝万事小心。
秦王看望芈月母子二人，并为孩子起名为稷。芈月在秦王面前为芈姝求情，让秦王勿要迁怒于芈姝，秦王应允。