共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
芈月为表示对秦王的感谢，在秦王寝宫之外吹奏排箫。秦王被乐曲声吸引，召见芈月，同芈月相伴而睡。
次日，芈月乘秦王轿辇从承明殿而出，宫中众人看见议论纷纷。玳瑁心中愤愤不平，并因有心事而在芈姝面前表现异样。芈姝追问原因，玳瑁则将当日芈月在椒房殿外求见不得，后又去找秦王并被秦王临幸之事告知芈姝。芈姝认为芈月有违当日誓言，大惊之余对芈月怀有成见，玳瑁则趁机挑拨说芈月早已心怀鬼胎，让芈姝提防，芈姝却感叹一切皆是天意。
魏琰得知芈月被秦王临幸之事大怒，魏长使则再次提及符节之事。为谨慎起见，魏琰决定尽早将符节从义渠要回。
芈月告知葵姑，自己只是同秦王同榻而卧，并未同枕而睡的消息，并因担心芈姝多心而求见芈姝。芈姝对芈月态度不似从前，芈月则告知芈姝自己并未被秦王临幸的事实。芈姝大喜，赠予芈月自己最为心爱的妆奁，称二人今后要彼此扶持，同舟共济。回去的路上，葵姑告知芈月，看得出芈姝对芈月仍然心存芥蒂，芈月不予理会，却一心想为芈姝解除禁足。
芈月求见秦王，见秦王正在读屈原的《大招》。芈月见秦王对楚国的书柬颇为爱惜，认定秦王是位识才爱才之人，并请求秦王让自己帮助整理从楚国带来的书柬。秦王大喜，芈月却声称这一切都是芈姝的提议，并借机再提让日芈姝惹怒秦王之事，为芈姝说情。芈月字字动情，句句恳切，秦王终原谅芈姝，决定前去看望。
魏琰找到公孙衍，告知公孙衍务必从义渠要回符节，否则危机重重。公孙衍传信义渠君，义渠君却以五百车粮草为等价物来要挟公孙衍。为防行迹败露，公孙衍决定用等值的珠宝同义渠君交换。
秦王赏识小冉，把小冉送与司马错指导，望小冉能有所建树，芈月、葵姑欣喜。
秦王教芈月写不同国家的“马”字，芈月亦向秦王谈及当日为芈姝抓药之时差点因度量衡不同而被耽误之事，二人感叹不同的文字和度量衡给各国的人民带来的不便。与此同时，秦王有意统一疆土、统一文字、统一度量衡的抱负亦让芈月深深感动。