共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
芈姝来到北郊行宫，逼嬴夫人交出遗诏，嬴夫人却加以挖苦。嬴夫人称若芈姝不奉先王的诏令则是忤逆罔上之罪。“诏书是有的，先王临终之前把诏书交与我，就是为了有一日惩办你这个大秦的千古罪人。”芈姝气愤，命人搜遍整个北郊行宫，却没发现芈月和嬴稷的影子。气急败坏之后，芈姝下令火烧北郊行宫。
庸芮和芈月半路遇上魏琰的伏兵，因寡不敌众，芈月被人劫走。
芈月醒来后发现自己躺在魏琰的宫中，魏琰说伏击皆是芈姝所为。芈月问及庸芮的下落，魏琰却道，“庸大人他们在混战中与我们的人失散了。”魏琰和魏颐二人对芈月嘘寒问暖，虚情假意，想借此机会套出芈月的遗诏在何处。芈月起了疑心。
魏颐向魏琰提议将芈月落在她们手里之事开诚布公，魏琰却让她不要着急，称凡事欲速则不达。二人趁着芈月沐浴之际，搜查她的衣裳，却一无所获。魏琰知道被芈月戏弄了，打算直接开门见山。但无论二人对芈月怎样软硬兼施，都无济于事。
甘茂禀报芈月，称嬴华占领了雍城，嬴池正攻取栎阳，其他公子也在封地周边攻城占地，芈姝十分惊慌，道雍城是大秦的旧国都，公子华占领雍城，定想自立为王。甘茂劝芈姝不如与魏琰、魏颐暂且妥协，各取所需，这样反而有所胜算。
魏琰和魏颐找到草鬼婆给芈月下蛊，想用此举逼芈月说出诏书的下落。草鬼婆道蛊毒服用三个时辰即发作，令中蛊之人生不如死，要想驱除毒虫就得服用特制解药，若不服解药，半月之内鬼魅迷惑，神志昏乱，只能让人为所欲为。
芈月被蛊毒折磨得异常痛苦，却毫不妥协。她告诉魏琰二人，“你们先前从我这儿得不到的东西，无论使什么手段都得不到。”