共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
秦王得知中行期口供，并由此怀疑张仪。恰巧此时张仪求见秦王，秦王以话相试，樗里子亦直言张仪在和氏璧一案中有嫌疑。张仪愤懑不已，秦王亦将之禁足。
芈月服药后苏醒，秦王将取出后的和氏璧交与芈月。芈月细心观察，却称这并非是真正的和氏璧。原来真正的和氏璧因沾满卞和的血泪，放在光亮处能发现其间的血丝，而此玉却没有。芈月由此推测幕后主谋并非牟利，秦王亦感慨此案愈发深不可测。
唐夫人、虢美人看望芈月，芈月从二人口中得知芈姝被秦王定罪，故带病求见秦王，并在秦王面前为芈姝和张仪求情。秦王告知芈月中行期的口供，芈月却从中看出破绽，晓之以理，仔细分析，秦王恍然大悟。
秦王继续告知芈月，道芈姝曾独自一人服下解毒药，芈月却不以为然，继续维护芈姝。不仅如此，芈月推测在假和氏璧上下毒之人必定是见过和氏璧之人，并进一步分析此人的初衷是谋害张仪。秦王听完芈月的分析，推断下毒之人是公孙衍。芈月建议重用张仪，以防敌人奸计得逞，秦王却告知已将张仪禁足，担心张仪对秦国有怨恨愤懑之心。芈月听后自告奋勇去劝说张仪。
芈月来到张仪住处，张仪佯装酩酊大醉。芈月呼唤而张仪不醒，芈月命葵姑点燃沉香，终把张仪熏醒。芈月把假和氏璧交与张仪，并告知此乃假玉，张仪震惊并懊恼不已。
张仪道自己因和氏璧屡番蒙受委屈，芈月却道张仪因和氏璧而受益，终成为秦国国相，解开张仪心结。芈月继续以理说服张仪，劝张仪答应游说各国，张仪终于应允。
张仪面见秦王，为秦王分析各国局势，并有意首先前往说服燕国，秦王首肯。张仪继续向秦王提出要求，恳请秦王他日寻得真的和氏璧之时，定要交给自己亲手砸坏，以泄心中愤恨，秦王应允。
穆监调查得知孟昭氏受魏琰指使，曾在宫中放出“得玉者得天下”的消息，秦王认定此事必与魏琰有关系。恰巧此时嬴华求见秦王，要求秦王改善将士所穿铠甲。秦王见嬴华懂事聪明，告知魏琰在后宫生事的消息，嬴华为自己母亲求情。
穆监拜见芈姝，芈姝称自己心中委屈有口难辩。穆监却告知芈姝，道芈月在秦王面前为其求情，芈姝震惊而感慨。不仅如此，穆监亦暗示芈姝今后勿将宫外之物随意带入宫中。芈姝读懂穆监言下之意，即刻下令让侍女寻找陪嫁之物的清单并交与秦王。