共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
翟骊让芈月在赢稷和自己之间二选一，并扬言要将秦国一分为三，芈月不允此事。正当翟骊欲发出出兵信号之时，芈月坦言对翟骊的情深意重，并送上亲手缝制的锦袍，翟骊心软，放弃出兵，却给芈月五日期限要求瓜分秦国。
群臣得知翟骊瓜分秦国的图谋，有意出兵平乱，芈月却称此举会导致秦国大乱。商议过后，众人决定在秦宫布下天罗地网。
五日期限快到，芈月在城墙上观看日落。赢稷见芈月，芈月感叹景色虽好，物是人非，或许翟骊再也见不到今后的夕阳了。不仅如此，芈月回忆起同翟骊的过往，亦感念其对自己的恩惠情意，并认为是自己将这匹本属于广阔草原的野马驹子带入秦宫的亭台楼阁，令其为难且不快。想到此处，芈月自责万分。
翟骊为进军秦宫秣马厉兵，待五日期限过后带领义渠大军直逼咸阳。白起带兵迎战，在殿外劝说义渠军队放下兵器。众将士听闻白起劝说，犹疑不决。翟骊恼羞成怒，用剑刺伤白起，并强行闯入宣室殿内。殿内重兵把守，翟骊却气势汹汹。芈月看见翟骊同魏冉、芈戎等人大打出手，互相厮杀，心痛不已，苦苦哀求让其住手。岂料翟骊不肯就范，继续大开杀戒。蒙骜见情形不妙，用箭射中翟骊，芈月心痛不已，昏厥过去。
翟骊死后，秦国完成对义渠的兼并。不仅得到无数良马骑兵，而且从此东进西征再无后顾之忧。可芈月却因翟骊之死大受打击，卧床不起，水米不进。
庸芮、芈戎、魏冉、白起欲看望芈月，却被拦在殿外。公子芾和公子柱给芈月请安，芈月依旧闭门不见。香儿、惠儿、穆辛见状跪请芈月开门，芈月终于开门见人。芈月面容憔悴、白发垂肩，群臣见状心疼不已，赢稷亦倍感自责。