共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
芈姝昏迷醒来，从芈月口中得知自己怀孕的消息。芈姝在大喜之余回忆起自己惹怒大王，深感自责。玳瑁提醒芈姝，说赢夫人对芈姝并无善意，芈姝亦感叹今后要更加当心。
魏琰和魏长使谈及虢美人上吊和樊少使跌倒之事，认为秦王定会为此事怪罪芈姝，并幸灾乐祸。魏长使向魏琰提及秦王最近正在彻查此事，魏琰自称不必担心。
芈月得知樊少使手工精巧，极擅刺绣，特带来自己刺绣的小衣裳看望樊少使，并自责当日害樊少使跌倒之事。樊少使见芈月心诚，不再责怪，却无意说漏嘴。芈月发现事有蹊跷。欲继续追问，樊少使却支支吾吾，欲盖弥彰，芈月只好作罢。
芈姝因怀王多日未来自己寝宫，无心饮食，心情欠佳，玳瑁趁机挑拨其与芈月的关系。秦王突然赶到，芈姝转悲为喜，秦王亦对芈姝关怀备至。待秦王走后，玳瑁担心芈姝怀有身孕期间不能伺候秦王，劝芈姝让孟昭氏侍寝，以此讨得秦王欢心，芈姝犹豫之后应允。
秦王得知张仪出使楚国告捷的消息，欲召见并嘉赏，岂料却从张仪口中得知，楚国答与齐国断交的条件是把商於的六百里地给楚国。秦王大怒，认为张仪不请示而私做主张，空有一番鼓唇摇舌之态，并下令割掉张仪舌头。
芈月恰巧碰见张仪被抓走，询问之后得知张仪所谓的“六百里”并非真正的六百里土地，而是一处名叫“六百”之地。芈月将此事告知秦王，秦王得知后龙颜大悦，不仅不责备张仪，还大加赏赐。张仪有意在朝堂上让公孙衍兑现当日的赌约，虽被秦王阻止，却大大打击了公孙衍的气势。
楚王发现自己中了张仪之计，大为恼怒，下令出兵武关，群臣都赞同出兵，只有公孙衍故作姿态。芈姝得知秦王下令攻打母国的消息，甚为不安。魏琰却求见秦王，让秦王应允嬴华同司马错一同出征。