共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
魏冉求见芈月，称不该放黄歇走，而应将其留下，为秦国效力。芈月称难留其心，只好顺其心意。魏冉同芈月聊起商君之法，认为过于严厉，芈月担心刑法滥用，故令魏冉严查此事。
芈月命白起为左庶长，带兵伐楚，楚国危在旦夕。楚国大殿之上，黄歇据理力争，认为应当另立新君，稳定政局。靳大夫提议立子兰为太子，黄歇抗议。正值此时，太子横突然出现，原是令尹昭阳、三闾大夫将其请回，太子横顺理成章继位成楚国新君。
楚国局势发生变动，芈月下令秦军撤兵。庸芮对樗里子谈及此事，认定芈月此举乃为弱楚，而非伐楚，樗里子赞叹芈月的智谋。
芈月会见楚国先王芈槐，芈槐认为芈月怠慢自己，严厉斥责，并以楚国军队威胁芈月放自己回楚国，芈月却告知楚国已另立新君的事实。芈槐难以接受事实，求芈月放自己回楚国，称自己定会以厚礼回报。芈月不屑一顾，继续将其扣押在秦国
芈月分封芈戎、魏冉、白起、公子芾等人，虎威将军却认为此次封赏与义渠无关，并挑唆道芈月心中只有大秦，并无义渠。翟骊同虎威争辩，不欢而散。
司马错拜会庸芮，认为芈月册封公子芾会引起不满。庸芮却道此举既能为公子芾证明身份，又能安抚义渠人之心，芈月如此安排只为稳定大秦江山。
芈月在椒房殿设下家宴，赢稷却以身体抱恙拒绝前行。芈瑶从旁相劝，赢稷终决定前去。大殿之内，赢稷却因座次同翟骊发生争执，心存不满。席间芈月同翟骊言行亲密，赢稷心生不快。
席后芈月为翟骊说话好，欲缓和翟骊和赢稷的关系。赢稷却据理力争，认为翟骊应该离开秦国。芈月道翟骊和义渠君对大秦有裨益，让赢稷放下成见。
翟骊想带公子芾回草原，芈月却不应允。翟骊谈起同赢稷的关系，认为赢稷目中无己，芈月无言以对。
庸芮、魏冉求见芈月，道芈槐趁夜私自逃走，芈月即刻下令搜捕。