共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
秦王宣芈月侍寝，芈月表现出不情愿。秦王称芈月倔强，芈月却不愿改变。秦王得知芈月整理芈姝的陪嫁书简即将完工，让芈月来承明殿为自己整理书简和奏章，芈月应允。秦王称次日是七月初一，要芈月着男装陪自己外出，却不告知要去何处。芈月好奇而充满期待。
黄歇得知庸芮要进秦宫，让庸芮带自己进入，庸芮答应，并带黄歇前往四方馆。黄歇暗中打听芈月的消息，却被庸芮发现。恰巧秦王亦携芈月前往四方馆，芈月见四方策士在此云集，甚为欣喜。并就治国学说同芈月辩论。秦王见芈月颇有兴致，答应芈月每月初一十五可着男装至此处。
芈姝获得从楚国送来的书信，得知威后去世的消息。芈姝、玳瑁二人悲伤不已，并在宫中祭奠，芈月却并未前来祭拜。芈姝打开自己出嫁时的陪嫁清单，感慨威后对自己关怀备至，并悲从中来，玳瑁亦悲痛欲绝。
芈月和葵姑谈论威后之死，芈月称自己仍然对威后的所作所为耿耿于怀，依旧记恨威后。
公孙衍从密报中得知符节两年前已被庸芮获得的消息，疑惑秦王对自己的态度并未改变。再三思忖过后，公孙衍担心自身安危，决定离开秦国投奔魏王。
樗里子拦住公孙衍潜逃的马车，逼其下车。公孙衍谎称自己只为远行，樗里子却斥责公孙衍首鼠两端，欲将其抓回。正值此时，穆监携秦王口谕赶到，道秦王不仅有意放过公孙衍，更赐予千金送行。公孙衍感激秦王的恩情，跪谢之后离去。
樗里子质疑秦王为公孙衍送行的举动，秦王却称君臣一场，自己于心不忍，亦不愿被天下人认为不识人才，樗里子赞其圣明。
公孙衍出逃魏国后，秦王即刻下令抓捕宫中与魏国有牵扯之人。魏长使殚精竭虑，去找魏琰商议对策。魏琰称自己的符节已然不在，一定自身难保，让魏长使替自己照顾嬴华，并对魏长使讲起一同长大的故事。魏长使动容，悄悄将自己的符节放于魏琰宫中，欲代其赴死。
穆监来前往魏琰寝宫寻找符节，因魏长使的帮助魏琰躲过一劫，魏长使却身陷囹圄。
芈姝见魏琰失势，感慨自己与母国同存亡，玳瑁则劝其利用此次为太子之位考虑。
魏琰赤脚披发求见秦王，让魏王赐罪于自己，勿要伤及无辜，秦王不予理睬。嬴华见母亲失势，让芈月在秦王面前说情，芈月应允。