共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
芈月来到马厩看望从义渠带回的黑马，却偶遇孟嬴。孟嬴故意回避，芈月却将其叫住。芈月询问其避而不见的原因，孟嬴与之发生争论，二人关系愈渐生疏。
芈姝见秦王咳嗽，特前往探望。芈姝借机打听秦王下一步的计划，秦王直言下一步打算收拾义渠人，并想带芈月同往，芈姝心生嫉妒。
秦王带芈月前往义渠，魏冉接见秦王。秦王得知义渠王被陷山谷，且有意投降，秦王却认为义渠人天生桀骜，怀疑其中有诈。芈月为秦王戴上花冠，称比戴皇冕好看，秦王称赞芈月拥有赤子之心。
秦王打算择日同义渠王谈判义渠投降的事宜，芈月请缨一同前往。义渠王见芈月前来，欣喜非常。谈判席上，义渠王让先饮酒再谈，司马错不肯。义渠王恼怒，芈月先干为敬，化干戈为玉帛。芈月向义渠王打听小狼的消息，义渠王直言小狼安然无恙，且已长成大狼。
芈月看出义渠军队队伍严整，看出义渠不想归降，义渠王却故意同芈月兜圈子。
芈月夜里偶遇小狼，白起一直称芈月道姐姐，芈月终于忆起这边是当日所救的小狼。魏冉见小狼兽性未泯，不喜小狼，小狼亦对魏冉充满敌意。
正值魏冉、小狼二人搏斗比武之际，义渠王突然出现，同芈月闲谈叙旧。芈月称对义渠王俯首称臣之事颇为诧异，义渠王却道甘愿对芈月称臣。
义渠王在芈月面前称赞小狼的勇猛，芈月却恳求义渠王将小狼还与自己。正值义渠王左右为难之际，小狼却有意同芈月回去，义渠王只好无奈应允。芈月欣喜，为小狼起名白起，并让其跟着魏冉从军。
秦王得知燕国大乱，有意联络赵国一同出兵燕国。芈月回秦国拜见嬴夫人，从嬴夫人处得知孟嬴和苏秦有情分，对孟嬴怨恨自己之事恍然大悟。