共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
靳尚带了许多珠宝回楚，楚王无比欣喜。靳尚告知楚王，芈月想让娘家人帮帮她。楚王即刻答应派芈戎去秦国，并打算把秦国公主许给公子兰。靳尚向楚王提议，为显诚意，让太子入秦为质。楚王道，此等大事须三思而行。
嬴稷听到侍从私下议论母后和义渠王的关系，怒气冲天，拿剑挑衅前来找芈月的义渠王。嬴稷道，“这里是咸阳，不是义渠。既然到了咸阳，就要遵循大秦的国法：外臣要入朝，就要奏请批准。”义渠王不以为然。嬴稷趁其不备，刺了一剑。义渠王胳膊中伤，质问芈月：“你儿子想要我的命啊？”芈月道定是误会，并命嬴稷在承明殿面壁思过。
刺客刺杀芈月，义渠王替芈月挡了一箭，受了重伤，昏迷不醒。芈月大为惊慌，让义渠王住进了她的寝宫。嬴稷得知大发雷霆，欲拔剑前往。“他什么东西！敢住进我母后的寝宫！早知道当时我就应该一剑杀了他！”
芈月守在义渠王床前，悉心照料。义渠王醒来，芈月道他的伤势已无大碍。芈月清楚刺杀行动的幕后指使是芈姝和嬴华，下令召集咸阳的禁军将士，到宣室殿前训诫。芈月在所有禁军将士面前许诺，将彻底推翻旧制，任何人触犯秦法，都将受到惩处。将士们被芈月鼓舞，在蒙骜的带领下请求上沙场将功折罪。
甘茂逃到雍城，投奔芈姝、嬴华。芈月派人也将魏琰送去雍城，让她劝说嬴华解散叛军，归顺朝廷。嬴华表示，芈姝承诺让自己当秦王，眼下已无法回头，只有攻入咸阳，才是唯一出路。
芈月命司马错南下平息巴蜀之乱。白起、魏冉去围截趁乱聚集起的小股散兵游勇，保咸阳百里之内的平安。