共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
芈茵推门而入，却没料到郭隗居然端坐在里面。芈茵对郭隗道当时情急，自己只好不得已而为之。郭隗却告诉她，调动大军若得不到易后和燕王的首肯，是僭越犯上之大罪，并指责芈茵擅自弄权，公报私仇，借刀杀人。
芈茵很不甘心，遂截下了郭隗给田将军的信，私自做主把“毛发无损”改成了“当场格杀”。
芈月等人在快到齐国的途中遭遇田将军等人的伏击，芈月决定与他们拼个鱼死网破。双方即将交战，在生死攸关的时刻，孟嬴赶到，芈月等人下车拜见。郭隗出言挽留芈月母子暂住，以便易后与之叙旧。孟嬴也道走与留，全凭芈月自己做主。芈月最终答应。
郭隗向孟嬴请罪，引咎自责，并提议将相位让给苏秦。孟嬴道待她与燕王商议之后再做定夺。关于芈月母子，郭隗向孟嬴建议不如借着此时秦国内乱的机会，将公子稷推上秦国王位，以备将来为燕国谋得好处。
芈茵被郭隗锁于房中，郭隗前来告诫她别再自以为是，好自为之。郭隗对芈茵道幸亏廷尉右丞死了，可以将西市暴乱归咎于他而不追究芈茵，还道“你昨日在书简上做了手脚，老夫心里如明镜一般。”
黄歇看出义渠王对芈月有意，提醒芈月该让他走了。芈月道义渠王是聪明人，该走的时候自然会走。黄歇问芈月，“他都肯将性命给你，难道你就一点儿不动心？”并明示自己也愿意为芈月而死。
孟嬴盛情挽留芈月母子，芈月婉拒，她不愿意让嬴稷成为别人算计的筹码。
芈茵派人在芈月等人的酸梅汤中下毒，被郭隗识破。郭隗反将芈茵一军，让她喝了有毒的汤水，芈茵中毒暴毙。郭隗对芈茵道，沉水入火，自寻死路。
见芈月去意已定，义渠王失望地带着自己的人马离开。临别之时，虎威告诉芈月，义渠人在咸阳留有眼线，若有一日急需便可启用。
芈月得知了芈茵的死讯，不由感伤。嬴稷道，那个女人蛇蝎心肠，把我们害得好惨，罪有应得。