共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
秦王和张仪在殿内谈论当下局势，捷报传来，秦军大胜，秦王大喜，下令褒奖各位有功之臣。嬴华在大战中立下大功，魏琰欣喜，但与此同时却因张仪得势、公孙衍失势而担忧。
楚国使者传信芈姝，让芈姝在秦王面前说好话，劝说秦王释放被俘士兵，归还汉中之地。芈姝深感母国危机，自责不已。恰逢此时魏琰和魏少使求见，因楚国失利之事冷嘲热讽，芈姝又怒又忧，决定即刻去找秦王为楚国说情。芈月碰见行事匆匆的芈姝，劝芈姝勿要冲动行事，三思后行，芈姝不听劝阻，仍执意奔赴朝堂。
适逢秦王正在大设宴席庆功，见芈姝硬闯朝堂，哭哭啼啼。不仅大扫兴致，而且为楚说情，愤怒不已。芈姝不屈不挠，将矛头直指张仪，让秦王清除奸佞，重振纲纪。争执之下，芈姝动了胎气，秦王怒而叫人把芈姝带回寝宫医治，下令将之禁足，并将后宫大权交与魏琰。
玳瑁见芈姝失势，继续叫孟昭氏笼络秦王欢心，为芈姝说情。岂料孟昭氏笨嘴拙舌，画蛇添足，惹得秦王厌恶。芈月再次和孟嬴在马厩见面，孟嬴建议芈月侍寝，芈月却表示自己心中还有别人。
芈姝孕中被禁足，日日思念秦王，心情欠佳。魏国派人传话公孙衍，称公孙衍在秦国不得重用，劝公孙衍回魏国继续帮助魏王，公孙衍道自己需要考虑一段时日。
嬴夫人传密信与秦王，让秦王前往北郊行宫。秦王决定立即前往，并让大监告知魏琰自己需在北郊行宫住上几日，将后宫之事交与魏琰处理。魏琰得知秦王离开的消息，下令让永巷令做“该做之事”
永巷令奉魏琰之名，派人来到芈月住处。趁芈月不在时，污蔑魏冉偷窃公子壮的宝剑，并把魏冉抓回处置。葵姑阻拦无果，叫人即刻去找芈月。