共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
芈月叫来香儿惠儿谈话，对其以命相博救主感恩怀德，又以艾姑姑的家人在楚国被挟制为例，叫二人说出在楚国的家人以便托人赎回。
承明殿，穆监对赢驷说芈姝来了。芈姝禀报景氏有了身孕，并提及芈月产子有功应晋位份，大王却道此事暂缓，避免旁人说他过于偏宠芈月。芈姝遂建议等景氏产子之后，与芈月一同提位分。大王同意。
芈月三人在园子里散步，遇到卫良人，刚刚寒暄了几句，就瞧见芈姝一行人走来了。卫良人立即道宫中有事，托辞要离开。另一边厢，芈姝一见到芈月，甩手就走。芈月感叹，如今她与王后疏离，宫里人都对她避之不及，唯恐卷入是非当中。
公孙衍已聚齐五国相印，打算联合各国共同伐秦。樗里子言当前形势对大秦不利，张仪却笑道，六国联盟终究是一盘散沙，不足为患。并向众人分析了个中缘由。他道只要集中兵力，击退一国，他国必当争相逃命。嬴驷不仅担忧北面诸国联军，更加担忧西边的义渠人。遂打算派张仪与嬴华一同去草原安抚义渠。
芈月采摘紫苏，遇到魏长使，向她解释紫苏是消暑神仙草，魏长使感叹道，竟这般好，也要采摘一些回去。
芈姝正在跟身边的人生气，怒斥膳房做的膳食不合小公子胃口，勒令重做，也严厉斥责了珍珠带嬴荡玩耍时间太长而使得他直喊头疼胸闷不肯吃饭。芈月送来紫苏汤，芈姝言谢，芈月却道，姐妹多年，若提谢字便生分了，并希望嬴荡和赢稷能够兄弟和睦。芈姝待芈月走后，即刻叫人把紫苏汤倒掉，“何时我椒房殿如此不堪，竟也要受他人施舍？”
义渠王心中一直惦念着芈月，打算迎娶长相与芈月相近的东鹿公主。大婚之日，一派热闹，各国使臣皆来贺喜。义渠营帐内，魏国使者借着贺喜，煽动义渠王对抗秦国。恰逢张仪、嬴华也来道贺，张仪表示大秦愿与义渠永结同心，并出言侮辱讥讽了魏使。
义渠王请老巫算卦如何应对秦国和魏国，老巫意指秦国，义渠王遂决定，五国联手对付秦国之事，从旁策应。
孟昭氏在宫中既无地位又不受宠，她通过楚国家人找到了一个叫“中行期”的高人帮忙，被告知静待时机。
嬴驷来看望芈月。他告诉芈月，楚国宝物和氏璧眼下已出现在咸阳。