共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
魏冉、芈戎、庸芮三人求见赢稷，建议赢稷灭义渠，并称正是天时、地利、人和之际。赢稷应允。
魏冉见芈月，表达对芈月多年来照拂的感谢，芈月则向魏冉表达一统天下以令国泰民安的决心。翟骊见芈月，让芈月尽快释放虎威。芈月却称此举会引众人猜疑、扰乱人心。翟骊不满，认为义渠人可不受秦国法律约束。芈月以理相劝，二人不欢而散。
翟骊到监狱看望虎威等人，虎威等人处境艰难，抱怨颇深，翟骊见状痛心且自责。虎威恳请翟骊救兄弟们出去。翟骊一怒之下将命廷尉杀死，且将虎威等人的手链解下。
群臣得知翟骊杀人之事，谏言芈月处置翟骊。白起为翟骊求情，芈月思虑再三命白起前去调停此事。
白起来到义渠军营，称秦国军队已设下重围，苦口婆心劝翟骊认错，并让其将虎威交出。翟骊不允，并与白起发生争执，白起悻悻而归。
翟骊虎威摆酒夜谈，翟骊誓要护义渠周全，虎威亦因自己伤人之事自责。翟骊称有朝一日定要杀出咸阳，带领义渠臣民重回草原。即便如此，翟骊却表现出对芈月的不舍，虎威亦明白翟骊对芈月的情意。趁翟骊酒醉之后，虎威同翟骊拜别，在秦军面前自刎。
庸芮等人得知虎威以死谢罪，稍觉宽慰，芈月却因虎威之死心有戚戚。翟骊因虎威之死伤心至极。白起劝翟骊重回草原，翟骊却因不舍芈月和大秦国土而不愿离开。
翟骊怒气冲冲求见芈月，指责芈月害死虎威。芈月以理相劝，翟骊却不予理会，并要芈月杀死策划谋害虎威的蒙骜和庸芮，芈月直言一切都是自己的主意，劝翟骊迷途知返，翟骊却指责芈月心不在己，扬言自己既能打天下又能毁天下。
适逢公子芾生辰，翟骊带公子芾外出骑马。芈月同翟骊谈及二人第一次相遇的情景，劝翟骊留在秦国，一家人和睦相处。岂料翟骊却暗中设伏，有意掳走芈月和公子芾。