共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
秦国为寻芈槐而在城中严格搜查，虎威故意刁难搜查之人。庸芮听闻虎威蔑视秦国法度，欲择日向芈月禀报。
芈瑶听闻芈槐出逃，动了胎气而早产，诞下一男婴后殒命。
樗里子病重，在床榻上听闻芈槐被魏冉捉回秦国，心中欣慰。又忆起当日同芈月的赌约，在欣喜的同时亦盼望大秦一统天下之日。樗里子担心翟骊对秦国基业产生威胁，嘱托庸芮、魏冉二人未雨绸缪。
樗里子病逝，芈月有意立庸芮为国相。庸芮婉拒，却提议立魏冉为相。芈月谨遵樗里子意愿，欲联合各国一同灭齐。又提及樗里子对翟骊的担忧，芈月称亲情和时间会化解一切。
秦国伐齐一路大捷，齐国灭亡。芈月赏赐有功之臣，虎威却不满赏赐结果，认为芈月对义渠有偏见，厚此薄彼。正值此时虎威瞧见为芈戎运送酒水和腌肉的队伍，将酒肉截下。庸芮得知虎威公开滋事，让司马错找芈戎一同面见芈月禀告此事。
虎威在街上强行以狼皮换锦缎，在遭到小贩拒绝后撕毁锦缎。小贩同虎威纠缠，虎威无意间将其杀害。司马错及时赶到，抓获虎威一行人。
翟骊得知虎威被抓，找赢稷让其命廷尉放人。赢稷不依，欲按大秦律例处置。翟骊恼怒，同赢稷争执，赢稷不屈不挠。翟骊继续以话相激，赢稷一怒之下拂袖离去。
赢稷求见芈月，让芈月评理，芈月却称赢稷尚未明白自己苦心，并将赢稷带至初到秦宫时的院落。赢稷见蕙院局促，问芈月为何要住在此地。芈月却道自己从未想过住在宫中，一直以来都想出宫，拥有一个自己的家、一个疼爱自己的人。
翟骊见芈月，怒气未消。翟骊指责赢稷不认旧情，并建议同赢稷分账。芈月好言相劝，翟骊却让芈月命赢稷释放虎威等人。