共81集
战国时期，芈月是楚威王最宠爱的小公主，但在楚威王死后生活一落千丈，母亲向氏被楚威后逐出宫，芈月和弟弟芈戎在宫中躲过了一次次灾难和危机。芈月与楚公子黄歇青梅竹马，真心相爱，但最后还是被楚威后作为嫡公主芈姝的媵侍远嫁秦国。芈姝当上了秦国的王后，芈月成为宠妃。原本的姐妹之情在芈月生下儿子嬴稷以后与姐姐渐渐分裂，芈姝处处防范打压芈月，而芈月因其对政治的敏感和天份得到嬴驷的欣赏。 诸子争位，嬴驷抱憾而亡。芈月和儿子被发配到遥远的燕国。不料芈姝之子秦武王嬴荡举鼎而亡，秦国陷入内乱。芈月毅然下嫁义渠王，借义渠王之力回到秦国，平定了秦国内乱。儿子嬴稷登基为王，史称秦昭襄王。芈月当上了史上第一个皇太后，史称宣太后。为了自己死后的安宁，71岁高龄的芈月下令将整个大秦的军队带到地下为自己陪葬，即秦兵马俑。
芈月首先召见燕王使臣苏秦，表达了对易后与苏秦深深的感激之情，并许诺待大秦政局稳定，定会助燕讨齐。“只要我芈月在大秦一日，就绝不会食言。”苏秦动容，答应立即撤兵回朝。
接着芈月召见楚国使臣靳尚，请上坐，赠重金。靳尚大喜，希望秦楚两国依然唇齿相依。芈月让他留在秦国做上大夫，靳尚道才识浅薄，不堪重任。芈月遂提议让芈戎来秦辅佐，靳尚满口答应，并建议秦楚两国联姻，让嬴稷迎取楚王的幼女。芈月道甚好，还说“先惠文王遗下一位小公主，我意欲嫁给楚国公子。”靳尚向芈月提出领土要求，芈月答应把上庸城作为秦国公主的嫁妆陪送与楚国，这才打发了靳尚。
芈月割地赔偿的做法引起一些朝臣的不满，众说纷纭、莫衷一是。魏冉求见芈月，不解芈月为何对靳尚那种卑鄙小人处处迁就。芈月道，将欲夺之，必固予之，将欲灭之，必先学之。
芈月驾临披香殿，告诉魏琰和魏颐魏秦两国已经偃旗息鼓，重归于好，而信陵君魏无忌希望奉迎武王后魏颐回国。魏琰问她该如何，芈月却道，公子忌一个字都没有提及魏琰。魏琰不愿相信，道她为了魏国的利益付出了许多。芈月还告诉魏颐，之所以肯放她走，是因为她的确是个祸害。
甘茂以芈月割地赔款为由逼芈月退居内宫，还政于嬴稷。芈月与其争锋相对，揭露他私底下拟就的让各国退兵的条约几乎把秦国卖得只剩个咸阳了，并命人把他逐出朝堂。
甘茂求见樗里疾，说自己有把握劝诸公子归降，办法是停新政，恢复旧法，借分封领地来拉拢诸公子。此提议遭到了樗里疾的坚决反对，甘茂含恨离去。
芈月把借口抱恙而告假的官员通通革职。